El P. General Francisco de Borja, en respuesta a la petición del Rey Felipe II, en octubre de 1566 aceptó enviar jesuitas al Virreinato del Perú. La fundación de la primera casa, el Colegio San Pablo de Lima, se efectuó en 1568.
En 1572, cuatro años después de la llegada de los jesuitas a Lima, Juan de Ribas, residente en La Paz, ofreció al Provincial, P. Jerónimo Ruíz de Portillo, una renta anual para la fundación de un colegio de españoles en esa ciudad, situada entre Lima, capital del Virreinato del Perú, y Chuquisaca (o La Plata, hoy Sucre), sede de la Audiencia de Charcas (o de La Plata) y del Obispado de La Plata.
Juan Díaz de Solís descubrió en 1515 un río al que llamó «Mar Dulce». Ese río, cuyo nombre en guaraní era Paraguazú, fue después conocido con el nombre de Río de la Plata, debido a los collares y brazaletes de plata que tenían los indios de esa región, los cuales informaron a los españoles que esa plata provenía del norte. En 1536 Juan de Ayolas fundó la ciudad de Asunción como base de entradas hacia el norte, a la que los españoles llamaron «Sierra de la Plata» (actual Potosi). En la mente de los españoles se juntaron las leyendas del Dorado y del Gran Paytiti
En 1585 el gobernador de Santa Cruz de la Sierra, Lorenzo Suárez de Figueroa llamó a los jesuitas con el principal objeto de que se dediquen a la conversión de los chiriguanos, pertenecientes a la familia guaraní, famosos por su belicosidad y sus continuos ataques a las poblaciones de españoles de la Audiencia de Charcas, en Santa Cruz, Chuquisaca y Tarija y de la gobernación del Tucumán. Desde otra dirección, partiendo de la gobernación de Tucumán, el P. Alonso de Barzana trabajó en 1593 entre los chiriguanos de la zona confinante con Tarija. En 1595 el Provincial P. Juan Sebastián envió desde Potosí a los Padres Vicente Yáñez y Diego de Torres Rubio a misionar entre los chiriguanos del actual Departamento de Chuquisaca.
En 1688 el P. Gregorio de Orozco, Provincial del Paraguay, con la aprobación del P. General Tirso González, decidió abrir un colegio en Tarija. Su propósito era establecer misiones entre los chiriguanos de la Audiencia de Charcas y conectarlas con las misiones entre los chiriguanos de la Gobernación del Tucumán, en relación con las otras misiones que ya tenían los jesuitas del Paraguay entre los indios vilelas, lules, tobas y matacos. El P. Orozco destinó al P. José de Arce, que había trabajado en la reducción de San Ignacio Guazú desde 1682. Arce llegó a Tarija en 1690, acompañado de algunos cristianos guaraníes. En 1691 se fundaron los pueblos de presentación a orillas del río Grande o Guapay, y San Ignacio de Tariquea(*) en la región del río Pilcomayo Sur. El P. Arce vio desde el principio que poco se podía hacer con los chiriguanos por su belicosidad, y se lanzó en cambio a trabajar con los chiquitanos.